נקודות התורפה של פיתוח תרופות / יריב גלבוע

פיתוח תרופות הוא עסק יקר ומסוכן כלכלית. בין 10% ל-20% מהתרופות שעברו ניסויים בבעלי חיים מתבררות כמוצלחות בבני אדם, ותרופות רבות שמאושרות לשימוש קליני מתבררות במשך הזמן כמסוכנות לבני אדם (באתר האגודה www.isav.org.il ישנן דוגמאות רבות לכך). במאמר זה אתאר במה כרוך פיתוח תרופה, אביא בעיות בניסויים קליניים, אפרט כישלונות גדולים בתרופות שאירעו לאחרונה, ולבסוף מספר פתרונות מתוחכמים ללא שימוש בבעלי חיים שפותחו לחיזוי תופעות לוואי של תרופות. המשותף לכל חלקי המאמר הוא הנזק הנובע מניסויים בבעלי חיים לכל פיתוח של תרופה.

מסלול לאישור תרופות

לאחר שיש רעיון לפיתוח תרופה והפיקו את החומר מנסים אותו על בעלי חיים. הניסויים נמשכים שנתיים שלוש.^[1] אחרי כן מתחיל שלב I של ניסויים קליניים שבו בודקים את בטיחות התרופה בקבוצה של כמה עשרות מתנדבים צעירים ובריאים במשך חודשים ספורים, בשלב II מנסים כמה שנים את התרופה בעשרות חולים במחלה שלה נועדה התרופה כדי לקבוע את יעילותה ואת מינונה. בשלב III מנסים במאות או אלפי חולים עם כמה מינונים ועם פלסבו. גם שלב זה לוקח כמה שנים. אם הושגו בשלב זה תוצאות טובות מוגשת בקשה לרשויות בריאות, שזמן הטיפול בה אורך לפחות שנה. ד"ר בן-ציון ויינר, סגן נשיא למו"פ בחברת "טבע" אמד זמן פיתוח תרופה חדשה ב-7 עד 10 שנים בעלות כמה מאות מיליוני דולרים.^[2] מכון המחקר Center Tufts העוקב אחר פיתוח תרופות קבע שמשנות התשעים התארך הזמן המושקע בפיתוח תרופות לכ-11 שנים בממוצע, לעומת תשע בשנות השמונים ועלות פיתוח התרופות הוכפלה במתואם לאינפלציה ל-800 מיליון דולר. מספר התרופות החדשות שיצאו לשוק עלה רק בשיעור מזערי מתחילת שנות השמונים, על אף שתקציבי המחקר והפיתוח זינקו פי 15 ליותר מ-30 מיליארד דולר בשנה. למעשה בשנים האחרונות מספר התרופות החדשות אף ירד. ^[3]

ד"ר אורי זיק, ד"ר לכימיה, מייסד וסמנכ"ל טכנולוגיות בחברת QuantimiX הישראלית, אמר: ".. מתוך מאה חומרים בעלי פוטנציאל לשמש כתרופות עדיין צריך לנסות אותם… הטעות כאן היא קריטית והיום 90% מהחומרים הללו נופלים בניסויים קליניים".^[4] ג'ושוע בוגר, גם ד"ר לכימיה ומנכ"ל חברת ורטקס לפיתוח תרופות מבוסטון, קבע: "מרבית מהמולקולות ששורדות שנים של ניסויים בבעלי חיים נכשלות בסופו של דבר בשנייה שהן נבדקות על מושאים אנושיים… ההסתברות של התעשייה להביא מולקולה לשלב 2, קרי ניסויים בבני אדם, היא כ-10%".^[5] אחרי שלב זה נופלות עוד כמחצית מהתרופות: 61% מהתרופות שהתחילו את השלב השני של הניסויים הקליניים בין מארס 1998 למארס 2003 לא הצליחו לעמוד בדרישות היעד להתחלת השלב השלישי של הניסויים הקליניים, או שהנתונים שסיפקו בניסויים אלה לא היה בהם די עבור האף-די-איי (סוכנות המזון והתרופות בארה"ב ,שמאשרת תרופות חדשות).^[6] לפי נתוני האף-די-איי,  40% מהפרויקטים של תרופות חדשות נכשלים בבחינת קצב התפרקות התרופה בדם, למרות שניסויים בבעלי חיים הראו ספיגה נאותה בגוף.^[7]

הצלחת תרופה חדשה בבעלי חיים אם כן אינה נותנת כל מידע על ההצלחה העתידית עם בני אדם. למצדדים בניסויים בבעלי חיים אין תשובות של ממש לטענה זו ולטענות דומות, השוללות ניסויים בבעלי חיים מחמת השוני הביולוגי הגדול בינם לבין בני אדם. פרופ' אהוד זיו, נסיין מהאוניברסיטה העברית, התייחס לכך בתחילת 1999 בכתבה ב"הארץ":

"… אין להסיק באורח אוטומטי שלחומר שנמצא יעיל ובטוח בניסויים בבעלי חיים תהיה השפעה דומה גם אצל בני אדם. אבל השונות בתגובות הפיסיולוגיות, או בתגובות לחומרים שונים, קיימת לא רק בין חיות לבני אדם, אלא גם בין אדם לאדם ובין קבוצות אתניות שנות. אנו לא משליכים אוטומטית ממצא מחיה אחת לחיה אחרת. להפך. נקודת המוצא שלנו היא שאנו לא יודעים הרבה, אנו מבינים מעט ולכן חוקרים. אנו סקרנים. לכן, לא לכל דבר שאנו עושים יש תוצאה, וברור גם שלא לכל דבר יש השלכה מידית. בגלל הרעילות שעלולה להיות לתרופות, בודקים אותן על קבוצה קטנה של אנשים".^[8] כותב מאמר זה לא הצליח למצוא בדבריו של זיו נימוק כלשהו שיצדיק ניסויים בבעלי חיים כשיטת מחקר טובה לרפואת בני אדם אלא דווקא להפך.

שנו מספר קטן של חריגים, שבהם משתמשים בהליך חדש על בני אדם בגלל שקשה לבודקו בבעלי חיים או בגלל שכל האפשרויות הידועות מוצו ואין מה להפסיד. ניסוי בריפוי גנטי של חולי פרקינסון נערך לאחרונה ומבקריו טענו ש"החוקרים לא ביצעו ניסויים בקופים כדי לאשש את השערתם, ולכן ניסויים על בני אדם מסוכנים מדי בשלב זה".^[9] דעה זו מוזרה, בלשון המעטה, כי מעולם לא הבטיחו ניסויים בבעלי חיים בטיחות לבני אדם.

כמו כן יש להדגיש שמבחינה חוקית, לפי אמנת הלסינקי, ניסויים בבעלי חיים הם רשות ולא חובה, לפי הציטוט ממנה:[10]

“Clinical research must conform to the moral and scientific principles that justify medical research and should be based on laboratory and animal experiments or other scientifically established facts”.

מצעד הכישלונות ממשיך

ניתן לצפות שעם התקדמות הרפואה והצטברות הידע והניסיון ולאחר מסלול המכשולים של אישור התרופות כמעט שלא תהיינה תרופות שתתגלינה כמסוכנות. אולם כל הזמן יש מקרים חדשים. להלן פירוט של 2 מקרים נוספים מהזמן האחרון של כישלונות גדולים:

1. תרופת הבייקול (Baycol, בארה"ב ידועה בשם Cerivastativ) נגד כולסטרול, שפותחה על-ידי תאגיד הענק הגרמני באייר (Bayer). התרופה אושרה למכירה בארה"ב בשנת 1997 והוסרה מהשוק באוגוסט 2001. לחולים המטופלים בבייקול סיכויים גבוהים פי 5-10 ללקות ב-rhabdomyolysis לעומת חולים שטופלו בתרופות אחרות נגד כולסטרול. ברבדומיוליזיס מתים תאי שריר בגוף בהמוניהם והכליות ניזוקות עד כדי כשל כלייתי; האשלגן המשתחרר מתאי השריר הפגועים משבש את פעולת הלב ועלול לגרום ל***cardiac arrest התרופה קושרה ליותר ממאה מקרי מוות. הוגשו 7,800 תביעות משפטיות נגד התרופה ויותר מ-400 תביעות יושבו מחוץ לכותלי בית המשפט. עורכי דין שהגישו תביעות נגד באייר ונגד גלאקסו-סמית-קליין, שותפתה של באייר בשיווק התרופה, טוענים שעוד בשנת 1997 באייר ידעה על הבעיות הקשורות לתרופה, ידעה שהחברה תהרוג אנשים, אבל החליטה למכור אותה בכל זאת כדי לעשות כסף. עורכי הדין של באייר הכחישו זאת.[11] באתר *** מפורטים הנזקים שנגרמו לבעלי חיים שונים – כלבים, חולדות ועכברים – מהזנה כפויה בבייקול (מבדק רעילות כרונית) במשך זמן רב: דימומים ובצקות באיברים שונים, קטרקטים, ניוון סיבי שריר, פגיעה בכבד ועוד נזקים. ריכוז התרופה בדם בעלי החיים היה גבוה פי 2 עד 23 מריכוזו בבני אדם הנוטלים את התרופה. חלק מנזקים אלה אירעו בבני אדם וחלק לא. אם הניסויים בבעלי חיים מלמדים על מה שיהיה לבני אדם מהתרופה מדוע לא פסלו אותה מלכתחילה? אם הניסויים אינם מלמדים מדוע בכלל ביצעו אותם? דעתי האישית היא שחברת באייר לא רצתה להרוג אנשים ושיווקה את התרופה, כי ידעה שהשפעותיה של תרופה על בעלי חיים אינן מלמדות על השפעותיה על בני אדם.
2. חברת Vaxgen פיתחה חיסון נגד איידס בשם AIDSVAX, שעבד היטב בקופי שימפנזה ובוסס על חלבון בשם GP120, שבאמצעותו נצמד נגיף האיידס לתאי T סייענים בעלי קולטני CD4 שאותם בעיקר הוא מתקיף. אם המערכת החיסונית תוקפת חלבון זה היא אמורה לנטרל את הווירוס לפני שהתחיל לשעתק את עצמו בגוף. החיסון ניתן לאוכלוסייה גדולה של אנשים ונשים שאינם חולים באיידס, שאורח חייהם העמיד אותם בסיכון גבוה להידבקות, כדי לבדוק לאחר זמן כמה מהם לקו באיידס ביחס לקבוצת בקרה שאנשיה קיבלו חיסון דמה (המשתתפים לא ידעו אם קיבלו חיסון אמיתי או חיסון דמה). בפברואר 2003 הודיעה החברה שהחיסון היה יעיל רק בקרב שחורים (78.3%) ואסיאתים (67%). לאנשים לבנים, שעבורם פותחה התרופה הייתה יעילות החיסון 3.8%.[12]

לגבי השחורים תוצאות הניסוי הקליני אינן מובהקות ואף בעייתיות: כי ראשית מתוך 5009 המשתתפים היו רק 314 שחורים, דבר המחליש את מהימנות המדגם. שנית, בקבוצה שקיבלה חיסון דמה (111 משתתפים) נדבקו 5 גברים וארבע נשים ובקבוצה שקיבלה את החיסון האמיתי (203 משתתפים) ארבע גברים נדבקו ונשים כלל לא נדבקו. בקרב 314 השחורים היה מספר דומה של גברים ונשים. מתוך 58 זכרים שחורים בקבוצת חיסון הדמה נדבקו ארבעה ומתוך 110 זכרים שחורים בקבוצה שחוסנה בחיסון האמיתי נדבקו גם ארבעה. המסקנה מפרופורציה זו היא שיעילות החיסון אינה עולה על 50% לקבוצת זכרים שחורים המקבלת אותו – שיעור גרוע מאוד לחיסון. יתר על כן – לא כל מקבלי החיסון נחשפו בפועל לנגיף האיידס, ואילו כך היה ברור שהיו הרבה יותר נדבקים. במגבלות המדגם – זהו חיסון שהשיג תוצאות טובות רק עם נשים שחורות, אך תשעה מתוך עשרה קורבנות של מחלת האיידס הם גברים. אין להסיק על סמך ניסוייה של חברת Vaxgen שקיימת קרבה ביולוגית מיוחדת בין נשים שחורות לשימפנזים: נשים שחורות מתות מאיידס, אך לשימפנזים שהודבקו בנגיף האיידס אין סימפטומים של מחלה, למרות שהנגיף מצליח לשרוד בגופם.

עיון בהבדלים בין המערכת החיסונית של שימפנזים לזו של בני אדם מביא לפליאה מדוע נבחרו שימפנזים לבדיקה מקדמית של יעילות החיסון: תאי T סייענים של שימפנזים נמצאים בריכוז נמוך יותר בדמם של שימפנזים מאשר אצל בני אדם והם יעילים יותר מאלה ש האדם ב"סימון" היעד לתאי T קוטלים, שנמצאים בכמות גדולה יותר אצל השימפנזים והם שמחסלים תאים שנוגעו באיידס (נגיף האיידס אינו תוקף תאי T קוטלים). לשימפנזים יש פחות סוגים של תאי T קוטלים, תאי B בשימפנזים מייצרים יותר נוגדנים ומוקדם יותר מאשר אצל האדם, נגיפי איידס נמצאים בבני אדם בסוגי רקמה רבים בגוף אך אצל השימפנזים רק בתאי הדם.[13]

ההבדלים במערכת החיסונית בין לבנים לבין שחורים ואסייתיים הם מעטים לאין שיעור מאשר ההבדלים במערכת זו בין כל אחד מהם לשימפנזים. בדיקה מדוע יעילות החיסון משתנה אצל בני אדם שונים יכולה לקדם חיסון עתידי, אך הבדיקות של יעילותו בשימפנזים רק עיכבו את תחילת הניסוי הקליני.

ב-14.11.03 הודיעה החברה שחיסון זה נכשל, לאחר שהתקבלו תוצאותיו של ניסוי בבנגקוק, תאילנד בקרב 2,546 בני אדם שמשתמשים בסמים: התברר שהסיכוי של אדם שחוסן ב-AIDSVAX לחלות באיידס זהה לסיכוי של אדם שלא חוסן: 106 בני אדם שקיבלו את החיסון חלו באיידס לעומת 105 בני אדם שקיבלו חיסון דמה וחלו באיידס.[14]

שלוש דוגמאות אלה מכסות בעצם את כל הסוגים של תרופות: תרופות ותיקות שנמצאות זמן רב בשימוש, תרופות חדשות הנמצאות מספר מועט של שנים ותרופות בתהליך פיתוח. כל התרופות נוסו ללא יוצא מן הכלל בבעלי חיים בזמן הפיתוח, לפני הוצאתן לניסויים קליניים ואף לאחר גמר פיתוחן. הסיבה לניסויים בבעלי חיים לאחר גמר הפיתוח היא הרצון להוציא מאמרים לכתבי עת מדעיים – דרישת היסוד מכל בעל משרה אקדמית בדירוג מחקרי באוניברסיטה. קשה להשיג אישורים לביצוע מחקרים בתרופה קיימת בבני אדם, אך אין בעיה אם מדובר בבעלי חיים.

עוד דוגמה של כישלון הנזק והעיכוב שגורמים ניסויים בבעלי חיים לפיתוח טיפולים הוא יצירת עורקים מרקמותיו של חולה המיועדים להשתלה בגופו הוא, במיוחד לניתוח מעקפים. לא תמיד ניתן למצוא אצל החולה עורקים במצב טוב. קבוצת מחקר מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת דיוק בצפון קרוליינה שבארה"ב הצליחה באמצע 2001 ליצור במעבדה עורקים של פרות וחזירים, אך לא הצליחו ליצור באותה שיטה כלי דם אנושיים.

התברר שתאי שריר של בקר וחזירים מסוגלים להתחלק בתרבית פעמים רבות, אך תאי שריר אנושיים מתחלקים מחצית מספר הפעמים ואף פחות מתאי שריר של פרות וחזירים. קבוצת המחקר הצליחה לאחר שנתיים לגדל כלי דם אנושיים, בפותרה את בעיית ההתחלקות בדרך מתוחכמת.[15] ההתעסקות בתאי פרות וחזירים רק עיכבה את הפיתוח. יתר על כן – אילו היה המחקר מתרכז בתרביות תאים אנושיות במקום ב תרביות תאים של בעלי חיים הקלות להשגה היה מצטבר ידע רב לאין שיעור כיצד לטפל בתרביות תאים, וידע זה היה אפקטיבי ויעיל לפיתוחים רפואיים.

ליקויים בניסויים קליניים

חוקרים רבים השקיעו מחשבה מדוע ישנם כישלונות בתרופות, למרות שהן נוסו על בני אדם, שמהם מצפים לתוצאות מדויקות (לא כמו בבעלי חיים). שלושה רופאים אמריקניים פרסמו מאמר על תופעות לוואי של תרופות[16] ובו מנו מספר סיבות לכישלון הניסויים הקליניים:

1. מספר נמוך מדי של אנשים משתתף בהם, כך שלא כל תופעות הלוואי מתגלות
2. הניסויים פשוטים מדי: הם אינם כוללים אנשים עם היסטוריה רפואית מסובכת או כאלה שנוטלים תרופות רבות
3. בניסויים אין "קצוות": לא משתתפים ילדים, קשישים, תינוקות ונשים בהיריון
4. בוחנים ריפוי של בעיה רפואית אחת בלבד
5. לא מתקבלים האפקטים של שימוש כרוני בתרופה מפני שמשך הזמן של הניסוי קצר
6. תרופה יכולה להיעשות מסוכנת אם נוטלים יחד עמה תרופה אחרת. מצבים כאלה לא נבדקים

סיבות אחרות שאינן קשורות להיבט המדעי הן שחברת התרופות נותנת מידע חסר או מטעה לרגולטור שמאשר את התרופה או מפעילה עליו לחץ או שוחד. השלב הקריטי של קבלת מידע על התרופה הוא השנים הראשונות לאחר יציאתה לשוק. רופאים מדווחים מעט מאוד על תופעות לוואי הקשורות לתרופות: במחקר שנערך במחוז בורדו בצרפת התברר שרופאים כלליים מדווחים על מקרה אחד של תופעות לוואי של תרופות מתוך 24,433 (!) תלונות המוגשות להם.[17] בניתוח נפרד של דיווח על תופעות לוואי חמורות נמצא שרק 1 מתוך 4,610 מקרים דווח למרכז הבקרה על תרופות במחוז.

שיטות מתוחכמות בפיתוח – האור בקצה המנהרה

קיימות שיטות חלופיות רבות (שיטות הבאות במקום ניסויים בבעלי חיים) לבדיקת חומרים שמועמדים לשמש כתרופות חדשות, אך קצת מאוד מהן זכו להכרה ממוסדת כך שהן באות במקום ניסוי בבעלי חיים, ומדובר במבדקים בודדים לגרימת נזק לעור ורעילות מחשיפת חומר לשמש. חברות שונות מנסות להחדיר שיטות כאלה במטרה לקצר את הזמן שלוקח לבדוק בבעלי חיים ולקבל תוצאות מדויקות יותר( כמו שהחומר אמור להתנהג בבני אדם). חברת HPBM שהוקמה בישראל בתחילת 2001 על-ידי חברת הרלן העולמית[18] פיתחה שיטה לאמוד את סיכוייו של חומר לשמש כתרופה בעזרת זיהוי ראשוני של תכונות באמצעות מחשב ואפיון התנהגות החומר במעי ובדם באמצעות תמיסות מיוחדות: מכניסים את החומר למבחנה המכילה דם אדם כדי לראות כמה מהר יתפרק וכדי לבדוק ספיגה במעי החומר מוכנס לתרבית תאים. יש גם בדיקה להשפעות לוואי. בארה"ב ובאירופה יש כעשר חברות מובילות כמו HPBM. חברות אלה מקבלות חומר, מעבירות אותו שורת בדיקות ומספקות תוצאות כמותיות ואיכותיות במטרה לייעץ אם להמשיך לפתח את החומר. מישל אפרגן, מנהל HPBM אמר שמעבדות אלה מצמצמות את אחוז הכישלונות המלווים תהליכי פיתוח תרופות בשיעור של עד 60%.[19]

לעיל דובר על בדיקה של חומר האם הוא מתאים לשמש כתרופה. בדרך כלל מפותחת תרופה על-ידי ניסוי חומרים אפשריים רבים, כמו שאמר ד"ר צחי ברגר, מנכ"ל חברת הביוטכנולוגיה הישראלית QuantomiX: "הגישה הרווחת בפרמקולוגיה היום היא לסרוק ולאתר אלפי טרגטים (כלומר אותם חלבונים בתא שהתרופה תצטרך לתקוף), להקים ספריות שלמות שלהם ולסרוק אותם הלוך ושוב כמה שיותר". שיטות חכמות לפיתוח תרופות שאינן באמצעות אלימינציה של חומרים אינן מעניינו של מאמר זה כי אינן משתמשות בניסויים בבעלי חיים. רק אעיר שניסויים בבעלי חיים עיכבו ומעכבים פיתוח שיטות כאלה.

לסיכום: הרפואה תתקדם היטב רק אם החוקרים יזנחו את בעלי החיים במעבדות ובמקומם ינצלו היטב את המוח האנושי ואת האמצעים הטכנולוגיים המתקדמים.

הערות

[1] מיכל רווה: "קופקסון כבר אמרנו?", "גלובס", ע' 26, 22.2.2000.

[2] אנדרו פולק: "זו הצנרת, טמבל", תורגם מניו-יורק טיימס, "הארץ", ג10, 22.4.2002.

[3] מיכל רווה: "קופקסון כבר אמרנו?", "גלובס", ע' 26, 22.2.2000.

[4] דיוויד פילינג: "רפואה שלמה", "גלובס", ע' 77, 29.1.2001.

[5] אביבה משמרי: "תא שהוא מוליך למחצה", "גלובס", ע' 57, 22.3.2003.

[6] אורה קורן: "חברות הביוטכנולוגיה מקימות פרוייקט מחקר ב-40 מיליון ד'", "הארץ", ג1 ,4.5.2001.

[7] אביבה משמרי: "מהר יותר? פחות גהוה", "גלובס", ע' 9, 5.6.2003.

[8] תמרה טראובמן: "העכבר כאליבי", "הארץ", 11.1.1999, ב4.

[9] ליאור קורנר: "גן חדש מוחדר למוח של חולי פרקינסון 'להרגיע' את המחלה", "הארץ", א21, 20.8.2003 .

[10] ניתן למצוא את הנוסח המלא בכתובת http://www.bioscience.org/guides/declhels.htm

[11] אביבה משמרי: "המגפה השחורה", "גלובס", ע ' 10, 27.2.03.

[12] שירות בלומברג: "מנהלים בבאייר קידמו את מכירות בייקול גם לאחר שידעו על מקרי מוות", "גלובס", ע '72, 24.2.03.

[13] C. Ray Greek & Jean Swingle Greek: "Sacred Cows and Golden Geese", pp. 191-2, Continuum press, 2000.

[14] יובל דרור: "נכשל ניסוי נוסף לפתח חיסון לאיידס", "הארץ", א11, 16.11.03.

[15] מרית סלוין: "לאחר שעיכבו את הזדקנות תאי השריר, יצרו החוקרים את העורק הראשון במעבדה", "הארץ", ב6, 26.6.03.

[16] Eileen G. Holland, Pharm.D., Frank V. Degruy: Drug-induced disorders. American Family Physician

[17] Moride Y, Haramburu F, Requejo AA, Begaud B: Under-reporting of adverse drug reactions in general practice. Br J Clin Pharmacol. 1997 Feb; 43(2):177-81.

[18] הרלן העולמית היא חברת ענק עם שלוחות במדינות רבות. החברה מגדלת בעלי חיים למעבדות ומבצעת ניסויים בהזמנה. מעניין מדוע הקימה חברה בת שיוצאת נגד הקונצפט הראשי של הרלן עצמה.

[19] אורה קורן: "מקדימה תרופה למכה", "הארץ", ה2, 13.6.2001.